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「POST-ASCO2015」梁军:POST-ASCO mCRC靶向治疗研究新进展

2019-09-08 点击:1489

17: 10: 15健康旅行

2015年6月25日至28日,中华医学会肿瘤学分会和第二届中国长城 - 东方癌症高峰论坛年会在上海国际会议中心举行。在肿瘤专家和POST-ASCO肿瘤靶向治疗会议上,北京大学国际医院的梁军教授最近在2015年ASCO会议上发表了关于转移性结直肠癌靶向治疗研究的报告(mCRC)。精彩的报道。

在今年的ASCO会议上,有近370篇关于CRC治疗的文章达到了很多。虽然过去两年没有像FIRE-3和CALGB/SWOG那样受到广泛关注的文章,但仍有许多值得学习和学习的内容。梁军教授强调了CRC免疫/靶向治疗的最新研究进展,OTC药物在CRC和CRC生物标志物中的作用。

CRC的免疫治疗

基础研究表明,MSI(微卫星不稳定性)结直肠癌肿瘤比MSS(微卫星稳定)结直肠癌更易受淋巴细胞浸润的影响。 MSI是由DNA错配修复蛋白缺失(dMMR)引起的。典型的肿瘤细胞通常具有数十种突变,但dMMR的肿瘤细胞具有数千种突变。

微卫星不稳定机制

免疫细胞识别并攻击突变体编码的蛋白质。 CTLA-4和PD-1是位于免疫细胞表面的免疫抑制因子。肿瘤细胞可以通过分泌与PD-1结合的PD-L1来抑制免疫应答,从而实现免疫逃逸。因此,可以假设使用PD-1抗体阻断PD-1和PD-L1之间的连接,并增强免疫应答将对dMMR肿瘤细胞产生显着影响。

肿瘤细胞通过分泌PD-L1实现免疫逃逸

然后,研究人员将CRC患者分为MMR缺陷组和MMR缺陷组,并添加一组MMR缺乏的非CRC患者,并观察抗PD-1药物的功效。

实验结果如下

PD-1抗体对dMMR患者有良好的治疗效果,但对MMR无缺陷组效果较差

KEYNOTE-164研究也得出了类似的结果:尽管患者之前曾接受超过2行标准治疗,但PD-1抗体仍然有效率为22%,中位OS为11个月。这对于接受超过2行治疗的患者非常有意义。

KEYNOTE-164研究设计

这是第一项利用肿瘤遗传特征指导免疫治疗的研究。大约4-5%的结直肠癌,子宫内膜癌,胃癌,胆管癌,胰腺癌,前列腺癌和脑肿瘤都有遗传修复缺陷,现在有一种成熟的检测dMMR的方法。因此,对于用抗PD-1治疗的dMMR肿瘤,基因组特征比组织学特征更重要。

针对CRC的靶向治疗

CALGB/SWOG研究表明,对于患有K-RAS野生型的患者,使用贝伐单抗或西妥昔单抗的一线治疗是有效的,并且疗效在统计学上没有差异。那么,当在第一行使用贝伐单抗时,在第二和第三线治疗中使用西妥昔单抗和FOLFOX-4会有效果差异吗?对此问题进行了以下研究:

研究设计和患者分组

结果表明,FOLFOX的二线应用比西妥昔单抗更有效

尽管结果未达到主要终点(PFS没有统计学差异),但在接受贝伐单抗/FOLFIRI(OS分别为18.6个月和12.4个月)的患者中,FOLFOX似乎更有效,因为西妥昔单抗作为二线治疗。这似乎证实了临床前和临床(FIRE-3)数据,表明前抗VEGF治疗可能决定了晚期患者对抗EGFR治疗的低敏感性。以前的研究还表明,抗VEGF的一线治疗可能导致EGFR治疗的继发性耐药。另一项研究发现,在一线抗EGFR治疗后,VEGF在癌细胞系中上调。这促使我们考虑药物用于优化疗效的顺序。

西妥昔单抗和贝伐单抗具有不同的作用机制

贝伐单抗或西妥昔单抗化疗对mCRC的成本

由于CALGB/SWOG研究表明两种靶向药物之间的QALYs没有显着差异,因此应用哪种药物具有较低的经济成本已成为一个问题。基于此问题在美国进行的前瞻性评估产生了以下结果

贝伐单抗相同的治疗效果更经济

但这一结果也存在争议。主要争议是该结果是基于对美国医疗保险和医疗保险的评估,世界上不同国家和地区获得的结果将与研究结论不同。尽管如此,该研究仍然可以提醒医生,如果治疗效果相似,治疗费用是选择治疗的标准之一。

此外,今年宣布结果的TRIBE研究今年再次更新。在最新数据发布时,该研究的中位随访时间为32.3个月。同时,他们进一步基于分子亚型进行数据分析。结果证实,与FOLFIRI +贝伐单抗相比,一线FOLFOXIRI +贝伐单抗诱导治疗显着改善了未选择分子分型的mCRC患者的总体存活率。一项新的分子分型亚组分析证实了RAS和BRAF突变的预后影响。 FOLFOXIRI +贝伐单抗的益处可在所有分子分型亚组中找到。

随着后续时间的增加,FOLFOXIRI + bev group OS的优势更加明显

分子亚型的分组

不同分子亚型的功效

OTC药物对mCRC的影响

维生素D抑制细胞增殖和血管生成,诱导细胞分化和凋亡,并具有抗炎作用。因此,一项研究对CALGB/SWOG研究中患者的维生素D含量进行了分层,发现维生素D含量高的组中OS和PFS中位数延长。

维生素D水平高与生存期延长有关

对另一种常见药物阿司匹林的研究表明,阿司匹林作为二级预防性治疗可以获得更高的总体生存率。

使用阿司匹林作为二级预防性治疗以提高总体存活率

这两项研究的意义在于,人们可以通过日常生活中的行为和药物辅助更好地预防结直肠癌的发生。

CRC生物标志物

BRAFV600E突变被认为是mCRC患者预后的标志。许多研究已经证实,BRAFV600E突变的存在与抗EGFR抗体抗性显着相关。然而,除BRAFV600E外,很少有研究报道BRAF突变状态的临床影响。回顾性地对mCRC患者的组织学标本进行了该问题的BREAC研究。他们筛选了近20个标本的生物标记物,以确定这些生物标记物与mCRC之间的关系。结果如下:

患有RAS/BRAF/BRAFV600E突变的患者的临床结果更差

由此我们可以看出,在治疗过程中,由于患者的基因型不同,可能会导致大量资金和预期效果。如何在合适的时间为合适的患者使用合适的药物以达到良好的治疗效果,生物标志物可能会给我们一个很好的提示。

2015年6月25日至28日,中华医学会肿瘤学分会和第二届中国长城 - 东方癌症高峰论坛年会在上海国际会议中心举行。在肿瘤专家和POST-ASCO肿瘤靶向治疗会议上,北京大学国际医院的梁军教授最近在2015年ASCO会议上发表了关于转移性结直肠癌靶向治疗研究的报告(mCRC)。精彩的报道。

在今年的ASCO会议上,有近370篇关于CRC治疗的文章达到了很多。虽然过去两年没有像FIRE-3和CALGB/SWOG那样受到广泛关注的文章,但仍有许多值得学习和学习的内容。梁军教授强调了CRC免疫/靶向治疗的最新研究进展,OTC药物在CRC和CRC生物标志物中的作用。

CRC的免疫治疗

基础研究表明,MSI(微卫星不稳定性)结直肠癌肿瘤比MSS(微卫星稳定)结直肠癌更易受淋巴细胞浸润的影响。 MSI是由DNA错配修复蛋白缺失(dMMR)引起的。典型的肿瘤细胞通常具有数十种突变,但dMMR的肿瘤细胞具有数千种突变。

微卫星不稳定机制

免疫细胞识别并攻击突变体编码的蛋白质。 CTLA-4和PD-1是位于免疫细胞表面的免疫抑制因子。肿瘤细胞可以通过分泌与PD-1结合的PD-L1来抑制免疫应答,从而实现免疫逃逸。因此,可以假设使用PD-1抗体阻断PD-1和PD-L1之间的连接,并增强免疫应答将对dMMR肿瘤细胞产生显着影响。

肿瘤细胞通过分泌PD-L1实现免疫逃逸

然后,研究人员将CRC患者分为MMR缺陷组和MMR缺陷组,并添加一组MMR缺乏的非CRC患者,并观察抗PD-1药物的功效。

实验结果如下

PD-1抗体对dMMR患者有良好的治疗效果,但对MMR无缺陷组效果较差

KEYNOTE-164研究也得出了类似的结果:尽管患者之前曾接受超过2行标准治疗,但PD-1抗体仍然有效率为22%,中位OS为11个月。这对于接受超过2行治疗的患者非常有意义。

KEYNOTE-164研究设计

这是第一项利用肿瘤遗传特征指导免疫治疗的研究。大约4-5%的结直肠癌,子宫内膜癌,胃癌,胆管癌,胰腺癌,前列腺癌和脑肿瘤都有遗传修复缺陷,现在有一种成熟的检测dMMR的方法。因此,对于用抗PD-1治疗的dMMR肿瘤,基因组特征比组织学特征更重要。

针对CRC的靶向治疗

CALGB/SWOG研究表明,对于患有K-RAS野生型的患者,使用贝伐单抗或西妥昔单抗的一线治疗是有效的,并且疗效在统计学上没有差异。那么,当在第一行使用贝伐单抗时,在第二和第三线治疗中使用西妥昔单抗和FOLFOX-4会有效果差异吗?对此问题进行了以下研究:

研究设计和患者分组

结果表明,FOLFOX的二线应用比西妥昔单抗更有效

尽管结果未达到主要终点(PFS没有统计学差异),但在接受贝伐单抗/FOLFIRI(OS分别为18.6个月和12.4个月)的患者中,FOLFOX似乎更有效,因为西妥昔单抗作为二线治疗。这似乎证实了临床前和临床(FIRE-3)数据,表明前抗VEGF治疗可能决定了晚期患者对抗EGFR治疗的低敏感性。以前的研究还表明,抗VEGF的一线治疗可能导致EGFR治疗的继发性耐药。另一项研究发现,在一线抗EGFR治疗后,VEGF在癌细胞系中上调。这促使我们考虑药物用于优化疗效的顺序。

西妥昔单抗和贝伐单抗具有不同的作用机制

贝伐单抗或西妥昔单抗化疗对mCRC的成本

由于CALGB/SWOG研究表明两种靶向药物之间的QALYs没有显着差异,因此应用哪种药物具有较低的经济成本已成为一个问题。基于此问题在美国进行的前瞻性评估产生了以下结果

贝伐单抗相同的治疗效果更经济

但这一结果也存在争议。主要争议是该结果是基于对美国医疗保险和医疗保险的评估,世界上不同国家和地区获得的结果将与研究结论不同。尽管如此,该研究仍然可以提醒医生,如果治疗效果相似,治疗费用是选择治疗的标准之一。

此外,今年宣布结果的TRIBE研究今年再次更新。在最新数据发布时,该研究的中位随访时间为32.3个月。同时,他们进一步基于分子亚型进行数据分析。结果证实,与FOLFIRI +贝伐单抗相比,一线FOLFOXIRI +贝伐单抗诱导治疗显着改善了未选择分子分型的mCRC患者的总体存活率。一项新的分子分型亚组分析证实了RAS和BRAF突变的预后影响。 FOLFOXIRI +贝伐单抗的益处可在所有分子分型亚组中找到。

随着后续时间的增加,FOLFOXIRI + bev group OS的优势更加明显

分子亚型的分组

不同分子亚型的功效

OTC药物对mCRC的影响

维生素D抑制细胞增殖和血管生成,诱导细胞分化和凋亡,并具有抗炎作用。因此,一项研究对CALGB/SWOG研究中患者的维生素D含量进行了分层,发现维生素D含量高的组中OS和PFS中位数延长。

维生素D水平高与生存期延长有关

对另一种常见药物阿司匹林的研究表明,阿司匹林作为二级预防性治疗可以获得更高的总体生存率。

使用阿司匹林作为二级预防性治疗以提高总体存活率

这两项研究的意义在于,人们可以通过日常生活中的行为和药物辅助更好地预防结直肠癌的发生。

CRC生物标志物

BRAFV600E突变被认为是mCRC患者预后的标志。许多研究已经证实,BRAFV600E突变的存在与抗EGFR抗体抗性显着相关。然而,除BRAFV600E外,很少有研究报道BRAF突变状态的临床影响。回顾性地对mCRC患者的组织学标本进行了该问题的BREAC研究。他们筛选了近20个标本的生物标记物,以确定这些生物标记物与mCRC之间的关系。结果如下:

患有RAS/BRAF/BRAFV600E突变的患者的临床结果更差

由此我们可以看出,在治疗过程中,由于患者的基因型不同,可能会导致大量资金和预期效果。如何在合适的时间为合适的患者使用合适的药物以达到良好的治疗效果,生物标志物可能会给我们一个很好的提示。

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